過去皮膚科總被稱為「五官科」、「皮毛科」,言下之意是學問不大、相對輕鬆,在醫美狂潮吹起後,又成為「賺錢科」的代稱。但許多嚴重藥物過敏引發的罕見疾病,其實也在皮膚科的守備範圍──這類疾病診治複雜性極強,不僅常得在「無例可循」的少見病例中找答案,別人藥開愈多愈賺,這些醫師一天到晚提出「哪些藥不能濫開」擋人財路,其實更像是「傻人科」。
台灣有一群「傻子」般的皮膚科醫師,自力組織嚴重藥物過敏救援網絡,補足政府藥害通報及宣導不足的一塊。
「傻人科」頭號醫師,是林口長庚藥物過敏中心主任、皮膚科醫師鐘文宏。
為了訪談他,我們「掛號」了2週,才能在他滿檔的行事曆中排入。看診、查房,在一般醫師日常之外,鐘文宏還替其他醫師諮詢、協助病友會成立、組織台灣嚴重藥物過敏聯盟(Taiwan-Severe cutaneous adverse drug reactions, T-SCAR)建立救援網,研究、治療,甚至願挺身替病人官司作證。
8月,台中高分院做出一宗具指標性的判決,認定台中一家診所醫師開出減肥「雞尾酒療法」的藥物,讓一名女子引發嚴重藥物過敏「史蒂文生氏─強生症候群」(Stevens-Johnson Syndrome, SJS),導致她皮膚潰爛、指甲脫落、乾眼症、一眼視力幾近失明,判診所醫師應賠償該女子476萬餘元。此案仍可上訴。
訴訟當事主角鄭小姐與這場官司纏鬥了8年之久,診所高薪聘請知名律師,堅持其SJS並非藥物過敏引起,而小蝦米能扳下大鯨魚的關鍵在於「專家證人」的鑑定意見──鐘文宏便是願意挺身站在「醫療專業」上,不惜得罪醫療同業的專家證人之一。
藥物是治病之用,副作用有時是不可避免之惡;然而,國內盛行一時的減肥「雞尾酒療法」卻是拿藥物的副作用去得到減肥的效果。鐘文宏提到,「如果今天病人真的很需要(用藥),例如肺動脈高壓,沒有藥物能治療,那用降血壓藥或神經藥來治療,(有副作用)大家都沒意見;可是拿這個藥治療美容、減肥,那就不好。」用藥目的不該是減肥效果,而是醫療的需求性。
當時他收到法院的諮詢意見時,仔細檢查鄭小姐的藥包,發現內含治療抗癲癇、甲狀腺亢進、憂鬱等藥物,代表醫師知道有些藥吃了會變瘦或食慾變差,就加進去,卻對副作用會踩到地雷沒有警覺。
當被告律師不斷質疑,鄭小姐的SJS是病毒而非藥物引起、極力撇清責任時,鐘文宏則不斷向法官提出專業意見,幫鄭小姐做各種藥物過敏檢測,以科學證據供司法判決的依據。「我幫她寫意見書,幫她做LTT(體外淋巴球活化試驗方法)、幫她做了檢測實驗,都證實是藥物導致。SJS因病毒、藥物引起的比例是2比8,對方(律師)一直質疑無法排除2(即病毒引發),為什麼不想想可能是那個8(用藥)造成的?」
藥物過敏和藥害的路,堅守專業者辛苦又冷寂。
鐘文宏坦言,自己確實常有「為難」,而且多半來自同業,更有人善意提醒他,小心別「擋人財路」。
「如果今天有一個人出車禍,你去救他,大家都會鼓掌,錦上添花是容易的事,」但幫病人官司作證告醫師,你就是與同業為敵,收到的不是鼓勵,多數是質疑,他無奈地說。
「醫師會覺得,有一天你自己會遇到啊(藥害病人)、你也會犯錯啊(醫療糾紛),醫師不幫醫師,以後醫師會更弱勢。」言下之意,就算某些同業走在灰色地帶,還是應該與「自己人」站在同一陣線。但鐘文宏心中的界線是:「只要良心覺得該做的事,就會去做。」
48歲的鐘文宏是台灣藥害研究代表性人物,研究成果更是國際級。2004年,他與中研院生物醫學科學所前所長陳垣崇團隊,找出帶有人類白血球抗原基因型"HLA-B*1502"者,若服用治療癲癇、三叉神經痛為主的知名老藥「卡巴氮平」(Carbamazepine),導致SJS機率是一般人的1,300倍以上。從此開藥前可先驗基因,大幅降低SJS發生率。
15年來,他沒有停下腳步,不僅一步一步破解可能造成SJS的5種抗癲癇老藥基因;今年(2019)7月,他帶領長庚團隊發表研究,民眾若帶有特定基因"HLA-B*13:01"使用百年老藥「磺胺類藥物」(Sulfonamides)引起的嚴重藥物過敏風險是一般人40倍以上。
磺胺類藥物是一種普遍、常見的抗生素,廣泛用於治痘痘、抗菌消炎、泌尿道感染、關節炎等,台灣一年約有20、30萬人使用。鐘文宏甚至接獲一位女大學生的個案,只是因為要治療青春痘服用磺胺類藥物引起藥物過敏,而導致肝衰竭。
站在弱勢、罕見的病人端,為他們找出用藥可能發生的嚴重疑慮,鐘文宏是少有與藥廠「保持距離」的醫界異類。
藥廠賣藥、醫師開藥,醫藥合作是醫療發展無可或缺的動能,進而帶動新藥研發造福病人。但諸多研究也證實,藥廠某些對於醫師的行銷確實會影響用業行為,而醫學研究與藥廠支持的利益衝突問題也持續被提出,多數醫師就算不跟藥廠太親近,也不會選擇得罪藥廠;藥害相關研究也往往被認為站在藥物利益的對面。
「你可以當人家(藥廠)的化妝師,就會得到很多資源;如果唱反調,永遠得不到資源,」鐘文宏表示,自己沒有遭受到「直接」壓力,只是藥廠畢竟在商言商,不太可能願意針對副作用、主動資助學術研究,提高醫病警覺心,「因此,我這些相關的藥物過敏研究,都沒有藥廠協力,而是來自於科技部、醫院的計畫。」
不過鐘文宏認為,這也許是讓他不斷找到藥害基因、拓展新研究的重要原因,「如果我順應藥廠,做一個附和的實驗,就沒辦法在研究上突破了。」
對開藥醫師來說,藥害是百萬分、千萬分之一的機率,發生了,只能怪運氣不好。對藥害病人來說,一顆藥丸可能賠上了一生。
鐘文宏無法對病人的困境袖手旁觀。「不要說醫師,一個有點良心、道德觀的人,看到弱勢病人,本來人好好的,一瞬間就發生悲劇,你也會想幫他,不管是醫療救治、幫忙申請救濟、跟藥廠爭取權益。」
除此之外,鐘文宏深切體認,不只是醫師能幫助病人、其實更是病人才成就了醫師。最初走上藥害治療的路,是從他投入基因研究開始,透過研究,他認識愈來愈多病人,「研究裡的每一滴血,都是來自病人,我當然要回饋病人跟社會。」
曾經發生嚴重藥物過敏的病人,最痛苦的除了藥害引發的各種傷害,還有對於未來用藥的恐懼,像在黑暗中茫然摸索,不知前方哪處還有危險?為藥害病人找出原因,目前部分嚴重藥害可以預做基因檢測,就像為他們點亮一盞燈,照亮的不只是一位病人、甚至是一整個家族,都可以減少不必要的藥害風險。
堅持8年、贏得司法初步正義的鄭小姐說,「因為鐘醫師的專業判斷,讓我能找到過敏的藥物主因,不必活在害怕再度過敏的日子。」發病已6年的SJS病友王昭晴,發病頭一、兩年時,都無法走出藥害陰影,「只要身體有狀況,我就很緊張,會覺得為什麼我在咳嗽?是不是有後遺症?」碰到不敢開藥的、或非常敢開藥的醫師,都讓她不安,找到鐘文宏後,她才終於不會「連生病都害怕」。
病後,王昭晴也帶妹妹去做檢查,果真發現相同基因,妹妹也因而就醫用藥時有了多一道防護。
鐘文宏的「傻人精神」和專業態度,感召了其他有心的皮膚科醫師加入,自力組成T-SCAR,慢慢織起藥物過敏的救援網。
他曾邀請鄭小姐到T-SCAR分享自身經驗,「由病患自己講切身經歷,對我們這些醫師也是更警惕,醫師也會更重視這個病,」鐘文宏說。
「傻人科」核心成員除了鐘文宏,還有台大皮膚科主治醫師朱家瑜、彰化基督教醫院皮膚科主治醫師邱足滿等,台灣目前有能力鑑別最複雜藥物過敏的醫師,全部加起來10根手指不到。
行醫超過20年的邱足滿目前是T-SCAR的行政負責人,她便直言,影響她投身的理由,就是鐘文宏對藥物過敏的熱情:「鐘醫師對這一塊的熱情會感染給身邊的同好,朱醫師(朱家瑜)也是,所以我想,我是被感召的。也覺得該有人做些什麼事。不然這群(嚴重藥害)病人,就是被遺忘的、一群辛苦的人。」
台灣嚴重藥物過敏聯盟(Taiwan-Severe cutaneous adverse drug reactions, T-SCAR)是由鐘文宏於2013年成立,號召對藥物過敏有興趣的醫師、藥師自主加入。2015年開始有系統運作,每年1到2次研討會,統計收治個案數、討論各醫院接到的個案、治療經驗,同步研究哪些藥物容易引起嚴重藥物過敏。也針對藥物引起的類天袍瘡、過敏性休克、癌症免疫療法副作用等長期討論。
6年下來,T-SCAR從個位數的團隊,到如今各大醫院共20多位醫師、50幾位藥師加入。平時他們以LINE群組溝通,形成救援網,在病人發生藥害時,可以快速轉介給專長治療的醫師。
台灣專精藥物過敏治療的醫師是「少數卓越」,除了鐘文宏、台大皮膚科主治醫師朱家瑜、彰化基督教醫院皮膚科主治醫師邱足滿,真正可以指導診治複雜性嚴重藥害的醫師,僅有7、8人左右。
T-SCAR蒐集全台臨床皮膚科醫師救治藥害病人的第一手資料,並召集醫師與藥師,從各自角度分析藥害,討論出雙方都認同的觀點,提出各種資料的詮釋和宣導,從教育更多醫師開始,到告知社會大眾哪些藥是危險的,進行社會溝通。
「魔鬼藏在細節裡,」每一種藥害的初期變化,經驗豐富的醫師一眼就能看見。朱家瑜說,常見的藥物過敏種類就有超過30種以上,厚厚的教科書,翻10年都翻不完。要能準確判斷,靠的是醫師長期的研究累積、臨床經驗。
如果更多醫師、藥師警覺到藥物過敏,就能縮短病人延誤就醫的時間,快速得到治療──這也是當初他們發起T-SCAR的想法,讓藥害治療醫師在最快時間確認病因是藥物過敏,揪出禍首。
一看到疹子,就能聯想藥物過敏的種類,再了解病人的用藥史,確認這些藥物可能引起的藥物疹,對照病人的過敏情形,「重點就是要知道藥物可能引起的各種變化,一旦懷疑,就先停藥,」鐘文宏說。
例如SJS初期雖然看似與感冒類似,出現喉嚨痛、發燒,但卻也會伴隨嘴破、下體痛等,水泡的形態也和一般單純的口腔唇皰疹不同,這便需要有警覺心。鐘文宏說,「SJS的嘴破不像水泡,一般只有一兩顆,常常是嘴裡大片面積潰爛,嘴巴紅腫,也比皰疹嚴重許多。」
不只組織T-SCAR,鐘文宏、朱家瑜也代表台灣加入國際嚴重藥物過敏組織。例如2001年加入歐盟藥物過敏研究團隊(regiSCAR),朱家瑜目前即為regiSCAR主要負責人,統籌每年各國藥害治療醫師的聚會,討論彼此處理的藥物過敏病例,並收集個案,整理成具規模的病例資料庫。
朱家瑜指出,regiSCAR是目前全世界擁有最完整嚴重藥物過敏資料庫的跨國組織,SJS、藥物疹合併嗜伊紅血症及全身症狀(DRESS)的病例分別有3,000、500多例,比起台灣一年20例個案,可以從國外的案例增加醫師對藥物過敏的判斷。
通報、警示及再教育把關,先進國家是政府部門主導運作,以日本的亞洲藥物過敏聯盟(A-SCAR)為例,就由厚生省出資提供平台,全權交由皮膚科醫師運作、開研討會,不僅醫師能接收新資訊,結束後也給政府報告,形成正向循環。「醫學教授發起警示哪些藥可能有危險,再加上媒體報導,民眾就會小心,再看政府需不需要介入,這是很好的做法,」鐘文宏說。
台灣的T-SCAR運作,則完全靠這幾位熱心醫師當「義工」、積極串聯,架起專業通報及會診平台。從T-SCAR統計來看,台灣藥害正發生轉變,近3年救治個案由151例降至107例,老的藥害雖然有稍減,但也有一些新的藥害被漏掉。
朱家瑜解釋,台灣常見嚴重藥害為SJS、毒性表皮溶解症(TEN)、DRESS、急性廣泛性發疹性膿皰症(AGEP)及廣泛大水泡性固定型藥物疹(GBFDE),SJS、TEN的個案因為近年推動基因篩檢,例如卡巴氮平,有健保給付後有減少;AGEP是身體會突然長滿數以百計的膿庖,主要是服用抗生素、盤尼西林類藥物引起,一般14天內就能治療完畢,多半在門診就能處理。
「近年發病人數上升的GBFDE,是因消炎止痛藥造成的局部水泡、破皮。由於醫師對GBFDE的認識較少,都被誤以為是TEN,近幾年才透過教學、宣導,慢慢正確歸類,」朱家瑜指出,有別於TEN,GBFDE的治療上,使用抗組織胺藥物、局部類固醇,病人就能快速復原;但TEN就沒有特別精準的療法。因此,醫師的教育,可以幫助判斷,為病人投以更有效的治療。
隨著新藥的快速開發、上市,不在教科書上的藥害愈來愈多、也愈來愈難掌握。鐘文宏發現,癌症免疫製劑的副作用即有快速取代傳統抗癲癇和抗生素的趨勢,有可能成為下一波藥害新威脅。
光是今年健保署開放800名「免疫療法」名額,鐘文宏就已接觸到5、6個疑似癌症用藥而導致SJS的病人,使用人數雖少,機率卻高得如當年的卡巴氮平。「新藥變化太快,亞洲人又跟西方人不一樣。一旦發生,我們就要累積個案、分析因果關係慢慢搜集統整,如果真的確認,就會很危險,」鐘文宏憂心說。
已在腫瘤科門診開設專門針對癌症免疫製劑副作用門診的朱家瑜指出,目前台灣約有30種以上癌症在嘗試免疫療法,使用最大宗的是肺癌與黑色素細胞瘤,「癌症用藥是『人類未來醫療的新希望』,幾乎每個癌症都在試,當你沒有藥醫時,就會試試看。」
台大皮膚科主治醫師朱家瑜解釋,人體有「免疫檢查點」機制,當有不正常細胞、病毒等跑進身體裡,會先經過免疫檢查點的審查,免疫細胞中的「殺手細胞」T細胞就可以抵禦外來的病菌以及癌細胞等。但身體沒有「外力入侵」時,T細胞不會隨意發動攻擊。這種「煞車」作用也是一種保護機制,避免免疫細胞在不必要時過度活化攻擊自己,造成自體免疫風暴。
癌細胞表面有突變的蛋白質,免疫細胞可以藉此辨別出癌細胞的身分後消滅之。但癌細胞十分狡猾,會釋出訊息欺騙T細胞,啟動免疫檢查點的「煞車」機制,讓T細胞不要發動攻擊,癌細胞就會壯大。
免疫療法其實就是一種「免疫檢查點抑制劑」(Immune Checkpoint Inhibitor),將癌細胞釋出給檢查點的訊息截斷,重新喚醒、活化免疫細胞,讓它能無阻的殲滅癌細胞。
但沒了「煞車」,也會造成病人本身的T細胞增強、激發自身更強的免疫反應,進而可能引發「史蒂文生氏─強生症候群」(SJS)、乾癬、溼疹、尋痲疹、白斑等自體免疫疾病。
但究竟免疫製劑是造成嚴重藥物不良反應的「主因」?還是在病人有服用其他藥之下,擔任催化、加速藥物過敏的角色?目前醫師看法不一。
朱家瑜去年也接獲兩名使用免疫製劑的病人出現SJS症狀,但病人也都同時服用氫離子幫浦抑制劑的胃藥「耐適恩」(Nexium),結果先讓病人停止免疫製劑,SJS仍再度發生,才肯定禍首其實是胃藥導致。
鐘文宏則看到其中「可能潛藏的疑慮」。他在臨床上觀察,認為這類藥物本來就容易引起免疫反應,也出現不少SJS個案。他認為,目前免疫製劑需要自費,使用的病人不多;但未來只要一用得多,癌症免疫製劑恐會成為藥害大宗。尤其因為癌症末期,為了治病造成副作用,藥害容易被忽略、觀念也不夠清楚。「我過去有一個病人,出現嘴破、全身潰爛,以為是排毒,就繼續打(免疫製劑),後來狀況就很慘,」鐘文宏舉例。
新的藥害挑戰永無止盡。通過臨床試驗的免疫療法,醫界都還沒有定論;衛福部近來開大門、不必臨床試驗就可以直接用在病人身上的「細胞療法」,可能衍生的問題更多。
台大醫學院醫學教育暨生醫倫理學科暨研究所教授蔡甫昌直指,今年剛以《特定醫療技術檢查檢驗醫療儀器施行或使用管理辦法》(又稱「特管辦法」)開放的細胞治療,只要提供國外科學證據,無需人體臨床試驗就能上路,副作用的風險更高,會是未來更大的挑戰。
事實上,台灣藥害救濟制度已建立20年,除了成立藥害救濟基金會,協助病人申請藥物救濟、並通知衛福部藥害救濟審議委員會的審議結果,衛福部食藥署也有「藥品不良反應通報」網絡(Adverse Drug Reaction, ADR),亦成立、建構藥物過敏和藥害通報,但鐘文宏認為,目前通報數據與個案,和臨床運用與連結還不足。
邱足滿則解釋,醫師自行成立的T-SCAR,定位在醫學研究與醫師教育,「尤其希望透過個案討論,讓更多醫師、藥師了解嚴重藥物過敏。」目前成員都是自願加入,囊括各家醫學中心1到2位皮膚科醫師或藥師。
正在進行ADR系統研究的政治大學法律學系副教授劉宏恩指出,官方的ADR通報系統處理較消極,比較像資料庫的功能,存放每件藥物不良案件,只有當累積案件數多,並發現相同藥物與類似症狀無法排除,才會有進一步的分析。長期以來,還有醫院自行篩選案例、流於形式,通報不夠確實的問題,比較起來,「由專業醫師(T-SCAR)互相交換病例,也許更能有效、快速發現可能問題,」他分析。
官方通報的數據準不準,跟通報者有沒有「意識」到要通報息息相關。劉宏恩說, T-SCAR能從自組的醫師出發,讓更多第一線醫護人員了解罕見的藥物不良反應,甚至慢慢擴散、讓其他科別的醫師了解,「不只增加醫護人員的警覺心,也能減少因敏感度不足而未通報的情形。」
要把醫護人員的教育提升,幫助臨床、也增加通報的準確度,劉宏恩建議衛福部,應由官方協力推動T-SCAR,例如衛福部提供專案、研究計畫補助,「否則醫師自己這樣做(T-SCAR),是花自己時間、金錢,還只有一顆熱血,但熱血都會燃燒殆盡啦!」
「萬一有一天我怎麼樣⋯⋯或是我突然對這個意志消沉,那怎麼辦?」鐘文宏苦笑著問。提出問題的人,常是孤單的少數,無論最終看見的疑慮是否被證實,但少有人看到的是,持續監控藥物的安全性、找出可能不適用的族群、甚至進一步排除疑慮,讓藥物研發及用藥指引不斷修正,反而是讓藥物發揮更大的價值。
- 林口長庚藥物過敏中心:03-3281200 Ext.2216
- 藥害救濟基金會:02-23584097
- 史蒂芬強森症候群服務網
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