「不要害怕re-consent（取得參與計畫者再同意）！」石瑜受訪時不斷強調，自己回台灣與各界會談時，常會被問到這個問題，精準醫療的世代研究（cohort）跨越時間很長，「科學也會不斷出現新的變化，收集的檢體或資料也會不同，只要有新的項目，就必須不斷取得志願參與者『re-consent』，⋯⋯就算過程中，有民眾會退出計畫，但這是必經的過程。」美國最初推出這類收集民眾基因資料、病歷資料時，也被質疑，但是「trust（信任）不是一夜之間會發生的，」是需要建構和醞釀，才會逐漸變成社會的共識，「ethics（倫理）的標準，永遠是最高的。」

「All of Us」計畫在研究上採開放參與、嚴格把關的態度，去年（2023）8月開放全世界的研究者都可以申請使用，但對於個資保護卻有層層把關。申請的研究者必須由服務機構出具申請、通過相關檢測；他們甚至鼓勵學生也能參與All of Us研究。但民眾參與光是同意書就有3份，把各種權利義務分別解釋清楚，而健康資料除了最基本的去識別化等，針對20例以下、極少數罕見或特定的個案，都列為最高保護、不開放使用，以免研究者「刻意尋找特殊個案」進行研究。

此外，石瑜指出，「All of Us」是從政府單位、學術單位以及產業界，所有人合起來、很大力度的國家級計畫。並且是由上而下執行，先由法規建置開始，提供參與的專業機構與參與民眾法律上的保障與規範，也確保「政府會持續編列經費」做下去，因為世代研究可能幾十年後才會出現巨大的成果，他以「鑿油井」來比喻，「你要鑿得愈深，你的耐性要夠久，你最後出來這個油（指民眾的健康資料），才會真正有價值。」他指出：

「不能是靠誰來提倡、在我（決策者）任內花那麼多錢、我看不到結果，我願意做或不做，不是，他們是用法律的方式來對付，不能3年、5年或10年就要看到結果，不能夠急就章。」

行政院生技產業策略諮議委員會議（BTC）2021年聘任石瑜為委員，國科會也於去年邀請他分享「BioVU」和「All of Us」的經驗，雖然對中研院TPMI的具體狀況不太了解，但他表示：「聽說現在是沒有經費往下做，那就會是很可惜。」他也希望台灣在法律基礎上，可以去做調整和修正，讓計畫有機會再推動下去。

以下是石瑜接受《報導者》記者專訪的內容，以QA方式呈現。

報導者（以下簡稱「報」）：請問，美國All of Us計畫正式開始前，做了哪些準備？

石瑜（以下簡稱「石」）：跟台灣不太一樣的地方是，美國要做國家級的事情，通常需要有一套法律，後面才有依循，而不是大家關起門來就做。像我們范德堡大學也做了BioVU，但BioVU就是一個地方性、學校性質的，當需要一個國家級的計畫，就必須要有法律，但法律怎麼來？

美國國家學院 （National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine）中的美國國家醫學院（National Academy of Medicine）在2014年時成立了「臨床發展和生物標誌應用於分子標靶治療」委員會（Committee on Policy Issues in the Clinical Development and Use of Biomarkers for Molecularly Targeted Therapies），包括我在內的15個委員提供政策建議，擬定All of Us計畫的法律基礎。2015年時，美國國家衛生研究院（National Institutes of Health，簡稱NIH）再成立精準醫療倡議工作小組顧問諮詢委員會，工作小組當年9月也提出了詳盡的報告，成為後來All of Us計畫的框架。

那兩年間，我不曉得從田納西飛到華盛頓DC多少次，過程是非常嚴肅的討論，最後在2016年時，我們甚至出了一本書（Biomarker Tests for Molecularly Targeted Therapies: Key to Unlocking Precision Medicine，暫譯為《生物標記檢測於分子標靶治療的運用》），把我們所有開會過程寫出來，包括邀請國會的參、眾議員，以及各式專家學者參加，大家一起討論如何把精準醫療的政策做好。等於是我們把政策的大方向研擬好之後，再讓立法者將法案完成。

2015年1月分，差不多就水到渠成，那時候歐巴馬（Barack Obama）政府向聯邦國會提出的國情咨文（State of the Union Address）中，宣布啟動精準醫療計畫（Precision Medicine Initiative），希望在10年後回顧時，能說我們已經徹底改變了醫學。

2016年7月時，大家都知道這是參眾兩院、兩黨都有共識的計畫，立法差不多要通過了，那時就由NIH來主導，要找各個學校執行計畫。

歐巴馬後來在2016年12月13日簽署《21世紀醫療法案》（21st Century Cures Act），當中就包含後來改稱為「All of Us」的精準醫療計畫，有了法源根據，政府就必須編列預算，再往下執行。

報：All of Us為什麼把招募目標訂在100萬人？

石：第一個理由是人口基數，因為美國的人口是3億3,000萬，我們那時候在計算，包含罕病、不同疾病、美國各式各樣不同種族之間的代表性，大致上100萬個人，應該是足夠回答重要的醫學問題。

第二個是經費預算，這件事情是像鑿油井一樣，要鑿得愈深，你的耐性要夠久，最後出來這個油，才會真正地有價值，如果要在3年、5年、10年之內看到結果，這件事情就不要做。

我曾經在國會山莊某個參議員辦公室裡面說，如果我們今天不做精準醫療這件事，10年以後，你有再多的錢，哪怕有無限的資源，也來不及了，因為病人的資料要「養」，進到Biobank（生物資料庫）之後，大家進來時是健康的，沒有發病、沒有生病，就沒有資料可以分析。所以要慢慢地讓病人在這個資料庫中累積資料，才有辦法把石油真正提煉出來，而且累積愈久的資料，價值愈高。

但這個預算一點都不便宜，如果100萬個人都要做全基因組定序（Whole genome sequencing, WGS），是一個天價；分析出來的資料還要儲存，雲端儲存每年的價錢，也是非常非常高的數字，所以必須要看，國家財政能不能負擔到這麼大的預算。

報：All of Us還有哪些單位參與、執行？

石：這個計畫程序是這樣，歐巴馬總統簽署《21世紀醫療法案》後，參、眾議院通過立法，由NIH負責主導，NIH就去評審、挑選出不同項目中的委託單位執行，像是全國裡誰的Biobank做得最好？誰的生物數據統計最好？一個一個去找出來。范德堡大學擁有BioVU的經驗、也有強大數據科學的實力，就被挑中來擔任All of Us計畫的「數據與研究中心」，我們學校的喬許．丹尼（Josh Denny）教授，後來甚至被NIH挖角，代表美國政府統籌這一部分。

All of Us執行時，從范德堡大學的BioVU學到，不只要收集血液樣本，還有尿液、唾液的樣本都要收集。跟台灣TPMI有一個很大的不同，它不單儲存民眾基因資料，而是實際上是有一座Biobank的實體存在，NIH也有一筆經費給梅約診所（Mayo Clinic），在明尼蘇達州蓋了一棟很大很大的建築，把100萬人的生物樣本全部集中在那存放。

基因定序也是分到不同實驗室進行分析，包括哈佛大學和麻省理工學院合辦的布洛德研究所（Broad Institute）、德州的貝勒醫學院 （Baylor College of Medicine）等，讓各個學校共同分擔，這個部分也都已經有很多經驗，所以大家會有一樣的標準、分散去做。

但也會有公私部門的合作，像我們范德堡大學也找了合作夥伴，包含（Google母公司）Alphabet旗下做生命科學的子公司Verily，所以產業界也變成是我們學校的合作對象，一起使用7,100萬美元的預算。Verily幫忙將電子病歷的格式標準化，因為美國50州的人，也有可能像是如阿拉斯加的一個很小的地方醫院參加，可能是病歷格式會不同，我們學校沒有能力整理各式各樣的電子病歷，但Verily可以提供協助。

報：國際的巨型精準醫療多未存放檢體，請問All of Us委託梅約診所檢體存放的意義跟精準醫療間的關係？

石：我們設計虛擬的生物樣本（virtual biospecimen）資料庫，檢體都不集中在同一個地方存放，當然也是一種方法，方便、省錢，但這有其限制。我們（All of Us計畫執行單位）等於是都替美國政府工作，生物檢體的保存也有最高的標準，不管在什麼情況之下，基本上這些東西都不會20年、30年、50年後就丟掉了，都會在最高標準下保存，而且是統一的流程，不會有品質上的問題。所以，留存原始的檢體也算是一種「備份」。

那為什麼存放原始檢體要在國家級的Biobank下？講幾個比較悲慘的故事。德州的貝勒醫學院有一年颶風淹水時，他們地下室存放的生物檢體全部報銷。最近則是瑞典醫學院在耶誕假期期間，因為冷凍庫故障也是所有的檢體都報銷，這就是沒有在國家級的Biobank存放的風險。

All of Us當初設計的時候，例如在我們學校，不但是一套電，而是兩套、三套斷電系統，而且不能放在所謂的低樓層，除了要有備份之外，還有一套統一的標準，如何把DNA、RNA萃取出來的一套流程。

報：All of Us如何進行社會溝通，有哪些人可以使用資料庫？

石：這個計畫直接向民眾召募，民眾可以在「All of Us」網站直接註冊、或向自己就醫單位表達要參與。它是全美國50州每一個居民，都可以參加。

第一個要贏取大眾的信任，就必須要盡量透明化。沒有什麼高深的學問是一般人不懂的，是我們的責任要讓大家去懂。每個人都可以看到All of Us的進度，像在2023年底已經超過100萬人註冊、75萬人已經開始參加，也能看到年齡和性別分布等公開訊息。又像是公開的數據資料中，就有48.12%的人使用過大麻、17.51%的人用過古柯鹼，這部分資料沒有洩露病人隱私，能提供大眾參考。

第二個是，我們現在開放全世界的研究者使用資料，在去年開始，包含在台灣的研究者也可以使用原始資料。我們有很清楚的指引在網頁上，比如說台灣大學的老師要做，就要請學校跟All of Us簽契約，同意所有的要求，包含不可以去猜參與者是誰等等，學校等是法人單位，做為使用者的背書人，參加的老師、學校一定要先跟All of Us簽約，然後老師要接受完整的訓練、教育，通過測驗之後，知道什麼是最高的倫理準則之後，才可以開始使用。

第三個很重要的是，我們很鼓勵K─12（從幼稚園到高中）的學生來向All of Us申請使用資料，我們很多高中生的研究計畫，從小讓他們覺得Biobank這件事情和我息息相關、對我是有好處的，沒有什麼好懼怕，也沒有什麼好反感。

我們的資料在Google雲端上使用，資料儲存和分析會產生相關費用，但我們提供高中生幾百塊錢美金的經費，讓他們能使用，高中生就可以玩得不亦樂乎，使用這些資料。

除了科學精英外，社群（community）的拓展很重要，從小孩子到普羅大眾，大家都可以參與All of Us，不要想成說這是個「上鎖的房間」，你愈去把它變成「黑盒子」，愈難得到一般老百姓支持。

報：計畫有規劃後續的商業應用嗎？

石：我們最早是做研究，我們的目標是希望今年能逐漸讓產業界進來用All of Us的資料，但現在還沒有。

至於要怎麼用，是無償使用？還是付費使用？或是要如何回饋？這個部分目前還在討論中，還沒有最後完整的答案。而且討論過程中，一定會邀請藥廠、產業界進來，讓大家參與討論，找到一個合理的方式。

報：All of Us如何在取得資料與參與者隱私保護間設計研究？

石：All of Us的知情同意書做得非常完整，參加者要簽三份同意書 ，都是上網公開的，沒有什麼祕密。第一份是願意參加這個計畫，第二份是願意分享電子病歷，但這部分的困難其實很大，許多醫院不敢提供病人的病歷，擔心犯法，這部分我們花很多時間和醫院溝通所有的法律條文。

第三個就是同意收到基因資訊的報告，讓我們可以去聯絡參與者。這也是台灣要考慮的事情，與病人是單向溝通還是雙向溝通？BioVU是單向溝通，我們學校是民眾一旦簽了同意書後，我們不會主動聯絡民眾，哪怕我們知道他可能得到癌症的風險非常、非常高。可是All of Us讓我們學到的是，希望參加的人有參與感、有歸屬感，所以不但有電子報發給參加的民眾，當有基因檢測報告結果時，他可以選擇不要知道，因為會害怕、不用告訴我。但如果他們有問題想知道的話，我們也會幫他們媒合去做專業基因諮詢，這讓參與民眾知道「不只我幫助研究者做研究，他們也在幫助我」，這就是一個雙向溝通，我們投入很大的心力和預算在這部分。

（【延伸閱讀】台灣TPMI弊端之一：「踩在研究與醫療灰色地帶，偷吃步的受試同意書與基因諮詢」）

參與者可以不簽第三份同意書，但基本上參加同意書和病歷分享同意書兩份是一定要簽，因為我們如果沒有電子病歷，研究沒有任何意義，但不論是基因資訊或電子病歷，我們全部都是去識別化。

報：如果計畫有新的發展需要增加應用範圍，在美國如何確認受試者或參與者的意願？

石：知情同意這個部分，我在台灣常常會被問到，就是說知情同意書對研究者好像很挑戰。但我都說，只要有在做Biobank的人，取得受試者「再同意（re-consent）」是必經的過程。

我們在BioVU成立10週年、2017年的時候，有23萬2,000個樣本，到2024年的今天也不過就25萬個，為什麼增長那麼慢？因為中間有很大的變化，我們「再同意」了好幾次，Biobank愈來愈熱、研究愈來愈多，比如說業界、藥廠進來，都需要再告知病人。我再舉個例子，我們最早收集血液、後來又有影像，最近是細菌很熱門又需取糞便檢體，科學研究不斷在進步，就會需要一直再取得受試者和參與者同意，不用去把它想成毒蛇猛獸，而是在做Biobank的人要評估，如果你的科學價值比較高，你需要這個東西，那你就要跟病人取得再同意，「如果會失去病人，沒有關係，那就失去了。」

我主要負責BioVU的部分，就是最近如果誰退出了，我們會很頻繁地每個月都更新到我們的資料庫，這些人已經說他不要之後，馬上就把他的資料刪掉，所以就是要不停地再同意，不要把這件事當成不可以碰的事情。民眾隨時可以拒絕，隨時都可以說要退出，那一天以前的資料是已經用了就用，以後的資料就不能再用。

所以你ethical（倫理）的標準，永遠是最高的，病人沒有同意你做同意書之外的東西，他當初沒有同意的東西，你就必須要re-consent（取得再次同意）才行。

報：All of Us已經超過77萬人參與，如果計畫有變動的話，是否也要主動再提醒之前的參與者，看他是不是願意再繼續參與？

石：其實All of Us晚開始也有它的好處，因為那時候我們大概都已經明白要做什麼了，從血液、尿液到唾液，我們通通都有收，知情同意書也以已經從英國、各學校的經驗中學習，所以All of Us到目前為止，沒有大規模修改過知情同意書，不像BioVU比較多變動。

20年前，最早的時候我們取得參與者知情同意，都用opt out（選擇退出權），就是說除非你主動表示不要、選擇退出，沒有表達意見、就代表你要，但很快我們就改變這樣的作法。

這也是為什麼我建議台灣要執行大型精準醫療計畫的話，不一定要像美國All of Us一樣收到100萬人，而是25萬個人左右就夠了，因為會有新的沒有想到的科技進展，當初沒有想到的內容，就必須再取得病人的同意，這個成本很高，要與樣本數之間取得平衡。

報：要如何確保民眾基因資訊、電子病歷的安全？

而且資料丟進去前，經過完整的去識別化，我常常跟高中生、大眾分享，什麼叫去識別化？最簡單的例子是，假設你是2024年1月1日做了換心手術，但換心手術非常少，一天可能只有一個，可能大家都知道你是誰，所以我們會把日期隨機轉換成一年前或後之間的時間，所以看到的日子，並不是真正的手術時間。另外也會針對特定研究主題的個案設定最小值，譬如個案數在多少以下者，資料都不能釋放給申請的研究者（意即若條件太過特定，即便個案去識別、也很容易被對照、識別）。

但再好的防火牆都一定會有出現錯誤的時候，所以All of Us最重要的一個概念是，資料的使用者除了要訓練、參加課程外，如果你不小心辨識了某個人，是研究人員的責任要守口如瓶，不能夠洩漏出去，如果企圖要辨識、破解出資料所屬的參與者，所有的法律責任是這個研究人員要負全責，就是違法。

報：美國也是一個多元聲音的國家，在推動精準醫療計畫的過程中，有沒有什麼反彈聲音？

石：以范德堡大學在2007年開始BioVU的時候，被叮得滿頭包，像是資料會不會外洩？你說你去識別化了，但那時候還沒有政府標準的時候，怎麼知道范德堡大學真的去識別化了？但我們學校的策略是，我們故意到美國醫學倫理的年會「請大家來電」我們，一開始有人說推動Biobank是不可能的事情，一直到最後，我們等於像是合作夥伴一樣，讓知情同意書也都得到美國醫學倫理協會認可。

現在大家其實就照著法律的規範去做，就不會有太多的爭議，美國至少在過去這20年左右，一直是花很多時間，討論如何去識別化、標準化，總共有哪些內容必須一項一項達到，怎麼讓雲端的運算環境達到安全的標準等等，這些東西其實是要有法規在背後支撐才有辦法做。

我知道台灣會有一些關於醫學倫理的聲音，但我覺得這是需要時間去建立信任，信任不是一夜之間發生的，是需要凝聚共識的結果。

報：截至目前為止，All of Us這項計畫算是成功嗎？

石：All of Us目前收集100萬美國人的資料做全基因定序，從今年開始每一年大概會分析25萬個資料、連續4年到100萬個人的資料全部分析出來，這個是我們燒錢燒最厲害的時候。

這項計畫目前算成功嗎？要問我的話，如果把成功定義成多少篇文章、多少個新藥，還不算。10年、20年都不見得有，要去養它養到有足夠資料，一旦像噴井式爆發的時候，當別人看到成果這麼好，別人那時候再來做就來不及了。

不過，All of Us計畫建立了3個特色：第一是資料公開；第二是開放讓全世界的人使用；第三個很重要的是鼓勵學生來參與，除了科學精英者，和普羅大眾做科學溝通也很重要。

報：台灣的TPMI計畫與All of Us國家級的計畫不同，由中研院和合作醫院開展，政府對研究單位及民眾保障的建制也還沒建立完全，您有什麼看法？

石：我之前在行政院BTC的時候建議，希望台灣能從政府透過立法由上往下推動，這樣才有財源。如果說這個民眾最如火如荼、鑽井鑽到最後油要出的時候說沒錢了，好可惜，所以才說美國的法律是很重要的支持。

台灣現在有Biobank的法律（意即衛福部有意修改《人體生物資料庫管理條例》把TPMI轉入Biobank規範），我覺得這是很好的第一步了，然後包含如何定義去識別化、如何定義一個雲端空間是安全的，再由政府認證是誰能使用這些資料等等，讓參與者能夠放心可以追溯到資料庫的使用者，如果有違法的行為能夠找到是誰。要有法律，這件事情才有辦法順利往下推動，而不是事後回來再補救，需要精心策劃並採取行動。

報：對於台灣精準醫療的發展，有哪些建議？

石：去年12月的時候，我應邀到國科會科技辦公室分享All of Us的內容，那時我提到一篇研究報告，從整個產業的角度來看，2020年到2026年，Biobank的市場規模會從547億美元成長到710億美元。當中有些領域的重要發展，包括伴隨式診斷（Companion Diagnostics）、基因體定序（Genome Sequencing）、臨床發展（Clinical Development），還有現在最熱門、集中應用AI的數位病理影像（Digital Pathology Image），最後則是真實世界數據（Real World Evidence Data）。

報告中將全世界最大型的Biobank分布地圖呈現出來，包括美國All of Us、英國UK Biobank，一直到丹麥、瑞典、奧地利、法國、冰島，裡面沒有看到任何一個亞洲國家，當我看到的時候，就一直覺得台灣絕對有機會在這個地圖中，占有一席之地。

理由有三個，第一個理由是，台灣是華人分布最均勻的地方，因為1949年（二戰結束）之後，台灣有相當多的人是從中國大陸來的，對於華人的分布而言，台灣有足夠代表性。

第二，台灣有最好的健保資料庫，當然它不等於是完整的電子病歷，因為醫院的電子病歷和健保給付有關，可是很多病人的資訊不是健保有的，像病人的運動資訊、行為資訊，還有醫生手寫的紀錄等等。

第三，台灣有非常優秀的生醫研究人員，不論從基礎科學到臨床，都是世界頂級的人才。我認為這三個條件組合起來，會讓台灣在這張地圖上，成為不可或缺的角色。

但最後我要強調，美國All of Us計畫推動過程最大的困難之一，是電子病歷的統合和傳輸，要讓醫院把病人的病歷傳輸到資料庫，靠的就是法律完備、讓醫師和醫院不必擔心違法；另外，更大的工程是要電子病歷系統整合，這也是精準醫療未來的關鍵，因為《21世紀醫療法案最終規則》（21st Century Cures Act Final Rule）也讓電子病歷換成EPIC system（美國最大電子病歷商），美國現在不管哈佛大學、史丹佛大學到范德堡大學、耶魯大學，醫院通通都用同一套EPIC系統，所以美國很可怕，以後病人的資料整合很容易，我認為未來20年到30年，美國醫療發展依然會領先全世界。

台灣雖然有全民的健保資料庫，但那只有申請給付的資料會在裡面，和電子病歷不一樣。電子病歷有病人的行為資料、病人在手術房裡每一分鐘的資料⋯⋯，看那個資料會有多豐富？所以我也曾經建議台灣BTC（統合電子病歷系統），但是EPIC非常貴、天價，亞洲我只聽說了新加坡好像有在用的樣子，台灣也要自己發展出一套，因為真正「好的油」（指民眾的健康資料研究）在電子病歷裡面。