在美國，COVID-19全球第一支疫苗已注入人體內。在台灣，中研院團隊也傳出了奈米疫苗在動物前測出現明顯效果的佳音。

美國國家衛生研究院（NIH）與主攻mRNA疫苗的美國麻州生技廠Moderna Therapeutics合作下，開發的「mRNA-1273」疫苗，3月3日正式啟動，預計將招收45名健康成人，展開第一期人體試驗，17日已出現首批測試者，4名志願者實際接種了疫苗，但是否有抗體反應，至少要數月的觀察，目標在今年底或明年初問世，一旦成功，可望成為人類史上最快研發的疫苗；另家美國生物製藥公司Inovio Pharmaceuticals的「 INO-4800」DNA疫苗，也預計4月進行臨床試驗。此外，包括英國葛蘭素史克藥廠（GlaxoSmithKline, GSK）、德國生技公司CureVac AG、中國疫苗機構都投入疫苗研發行列。

台灣的疫苗研發，也傳來好消息。

3月11日，中研院生物醫學科學研究所副研究員胡哲銘團隊開發的COVID-19奈米疫苗，挑選出新型冠狀病毒表面的蛋白質抗原，在動物前期測試中也有顯著效果，抗原打進老鼠身上兩週後，已經觀察到大量抗體產生，顯見篩選出的蛋白質抗原，具有特異性，有成為候選疫苗的潛力。接下來，團隊即將要用真正的病毒來感染老鼠進行研究，4月也將進入病毒中和與動物試驗。

台灣疫苗國家隊在2月7日啟動後，國衛院宣布同時投入胜肽、DNA、重組病毒、次單位4種疫苗研發，期待2個月內能在老鼠身上看到免疫效果，6月初選定最佳候選疫苗。其中胜肽疫苗，也已進入老鼠抗體的測試階段；DNA疫苗同樣已打在老鼠身上觀察免疫反應。

疫苗的原理，是讓免疫系統在真正遭遇病原體前，就事先產生記憶細胞，一旦病原體出現時，就能產生有力的免疫反應。1950年代後，疫苗便是打擊大規模流行傳染病最終的策略，但疫苗製作與時俱進，從早年減毒、去毒疫苗後，現在使用基因工程、材料工程，甚至不需要用到真病毒，只要取得基因序列、合成蛋白質等，就可以製造疫苗。因此，在1月11日，中國公布此次新冠病毒基因全序列後，各國疫苗團隊就動起來。

COVID-19是1918年西班牙流感後最快速造成全球大流行的疫情，搶時效開發疫苗，各國在資金、法令都開大門，也讓一些尚在研究階段的新興疫苗加速推進。以美國NIH與麻州生技廠合作、已經在人體上試測的「mRNA-1273」為例，這類mRNA疫苗過去從未真正使用在人體身上。

「mRNA做最大的優點就是它的速度非常地快，一旦病毒的序列定下來了，就可以立即把這個序列變成一個疫苗，速度上是大概所有疫苗平台裡面最快的。不過目前從來沒有mRNA疫苗的驗證和研究，還有許多的未知，打入人體後能產生多少免疫力？抗體足不足以和病毒中和？因為RNA很容易被一些酵素破壞，保存上也較困難，還是需要觀察，」胡哲銘說。

搶時效、更要拼有效，各種疫苗特性不同，各個研究團隊以自己最擅長和熟悉的方式，多管齊下。我們整理4大類、8種主要疫苗，逐一分析：

這類疫苗分為減毒疫苗和死毒疫苗。

常規接種的水痘疫苗、麻疹──腮腺炎──德國麻疹（MMR）疫苗都屬減毒疫苗，以致病力低的病原載體培養後送入體內，讓人體產生類似「輕微自然感染」的免疫反應。特點是可持續刺激免疫系統，免疫力通常維持較久；但少數情況下病原體可能突變，產生致病風險。

這類疫苗的製程需要大量病原體，用在傳播率、致死率高的疾病身上風險太高，研究者及接種者，都有可能因為病毒去活化不完全而遭感染。對傳染性極高的2019新型冠狀病毒，各國團隊未選擇此種方式。

所謂「次單位疫苗」和「合成胜肽疫苗」均為此類。

B型肝炎疫苗、嗜血性B型桿菌疫苗及肺炎鏈球菌疫苗，都屬「次單位疫苗」，透過分子生物學或化學方法，純化出最關鍵、能引發適當免疫反應的「病原體部分結構」，例如蛋白質或是多醣體來作為抗原。這種疫苗不具感染性，能避開病原體不必要的毒素，移除妨礙有效性的物質，不過未必能產生正確的免疫記憶。

所謂「重組病毒疫苗」和「類病毒顆粒疫苗」均為此類。

「重組病毒疫苗」就是把病毒的抗原，在另一個弱感染性病毒（例如牛痘病毒、腺病毒）的殼上表現，不僅可以產生抗體，也可以釣出「殺手T細胞」；由於病毒本身感染性不強，不致對人產生很大危害，但免疫不全的人就較不適用。

這同樣是國衛院鎖定研發的疫苗種類之一。國衛院副院長司徒惠康解釋，這是拿比較不毒的病毒當載體，放入2019新型冠狀病毒抗原基因，如此一來這個病毒不太有致病性，但有抗原性，製備門檻雖比胜肽複雜，不過也預期有不錯的免疫刺激能力。中國方面，目前則鎖定腺病毒、減毒流感病毒來作為載體研發。

另一種「類病毒顆粒疫苗」，則類似像「空包彈」，只有病毒空殼，以及有病毒的蛋白質顆粒，但不具遺傳物質，在人體內無法複製，安全性高，其類病毒結構能誘發免疫反應。HPV疫苗屬於這類疫苗，由人類乳突病毒的類病毒顆粒所製成。

所謂「DNA 疫苗」和「mRNA疫苗」均為核酸疫苗。

目前進度最快、最受矚目的當屬美國公司Moderna研發的mRNA疫苗，亦屬核酸疫苗，但進一步省去轉錄的步驟，直接在人體中轉譯出蛋白質，期望可以比DNA疫苗更加安全。不過mRNA疫苗容易被胞外核糖核酸酶降解掉，可能影響有效性。

全世界最厲害的科學家都知道，要根本預防傳染病就做疫苗，但它潛藏的風險是，保護力夠不夠？持不持久？安全性有沒有問題？

「像登革熱共有4型，感染不同型別會還有『抗體依賴性免疫加強反應』（antibody dependent enhancement, ADE），感染第1種型別時產生的抗體，第2型別再次侵入時，有點認識卻無法清除，反而會加速感染，所以登革熱一直無法有好的疫苗，」中研院基因體研究中心研究員馬徹指出，「因為過去從來沒有一種冠狀病毒疫苗，這次2019新型冠狀病毒會有什麼特性或風險？沒有人知道。不一定每種病毒都能夠成功研發出有效且安全的疫苗。」

甚至流感疫苗也曾傳出，以雞胚胎培養病毒時，有毒的蛋白質序列HA，產生變異的問題。所以即便常規疫苗，也持續在改良和進步。

這次美國以國家力量支持，法規配合、資金到位，罕見動物試驗、一期人體試驗同步展開，縮短產製時間，以超速方式進行。但台灣亦有關鍵技術，如果COVID-19成為常態性流行病，仍有未來性的發展。

2016年，胡哲銘研發世界首支MERS奈米疫苗，並與美國德州大學醫學分校（University of Texas Medical Branch）P4實驗室合作進行老鼠的動物試驗，老鼠接種疫苗再感染致命的MERS病毒後，保護力達百分之百。這個把工業材料上的奈米技術、運用到疫苗生物科技上，台灣是世界第一個，也取得多國專利。

MERS和COVID-19，都屬於冠狀病毒，胡哲銘團隊研究有了MERS的基礎，也讓這次研究不必從零開始。他並擔任這次國內跨部會合作平台疫苗組的召集人，疫苗動物前測也率先出了好消息，打進老鼠身上兩週後，抗體產生十分顯著。

胡哲銘解釋，奈米疫苗的難度在，不只要找特異性強的抗原，還有讓它的片段「大小適中」。

因為「抗原的大小」會影響免疫反應，抗原太長、太大，可能發生「抗體依賴性免疫加強反應」（ADE），不僅無法中和病毒，反而使得病毒感染的狀況變得更嚴重；抗原太小，又容易被身體免疫系統給忽略。

該實驗室研發的奈米疫苗，就透過「雙乳化法」，將抗原縮短至最關鍵、可和細胞結合的地方，並用生物材料加以包覆高量抗原，做出類似病毒大小（約100奈米）、足以被免疫系統辨識的殼。一旦這樣的奈米疫苗成功被免疫細胞攔截，就能誘發、強化免疫反應。先前的實驗結果亦顯示，MERS疫苗在小鼠體內產生的抗體長達300天，也有效強化「殺手細胞」T細胞。

胡哲銘2008年投入奈米粒子材料工程，因為另一半台大獸醫系副教授陳慧文正是鑽研冠狀病毒的專家，胡哲銘受太座影響、投入病毒研究，冠狀病毒奈米疫苗，是兩人共同努力的「結晶」。不過MERS在2015年的爆發後，疫情趨緩、也多半集中在零星地區，全球關注逐漸下降，疫苗商品化也變得更加困難。但當時累積的經驗，讓胡哲銘得以銜接到COVID-19上，也將有跨國合作及技轉計畫。

中研院第二個祕密武器，是醣蛋白疫苗。

前院長翁啟惠是世界醣分子領域的權威，因對複雜的多醣體和醣蛋白的合成有原創性的貢獻，而獲諾貝爾獎前哨的「沃爾夫化學獎」。其團隊成員、中研院基因體研究中心研究員馬徹，去年才發表成功開發新式的單醣流感疫苗，目前也投入了2019新型冠狀病毒疫苗的研究。

「我知道這個（COVID-19）病毒基因序列就馬上下訂單，」馬徹回想基因序列公布時，中國疫情正爆發且遇上春節假期，當時全世界科學家都設法下訂單合成基因，當時他耗資約新台幣10幾萬元，以急件方式輾轉收到貨。

病毒的基因，是開啟研究的重要基礎材料。馬徹的目標，是要在收到基因後，合成出冠狀病毒表面的S蛋白（spike protein），這個S蛋白也不僅是釣抗體的重要材料，也是未來疫苗設計的關鍵。馬徹在拿到合成基因後，就帶領研究助理陳亭樺、博士後研究員陳曉蕊、硏究生羅婕玲全心投入，完成S蛋白的合成。目前正由中研院基因體中心研究員林國儀、長庚醫院兒童感染科主治醫師黃冠穎接力，以醣蛋白作為抗原，嘗試從患者的白血球裡面，釣出能中和該抗原最好的B細胞及抗體。當這部分完成後，未來可以進一步做細胞感染的驗證和小鼠動物模型，觀察抗體打到小鼠體內後，是否就不會被感染。

醣蛋白疫苗的競爭優勢在於，可以應付病毒變異、成為廣效性疫苗。而廣效性疫苗，是疫苗開發的明日之星。

馬徹與翁啟惠團隊開發的「單醣流感疫苗」，不只在老鼠身上發現防禦效果比傳統流感疫苗提升約3至4倍，也發現小鼠產生廣效免疫反應。馬徹解釋，WHO通常每年4月預測該年流行的流感病毒序列，並在10、11月製出疫苗，但因為流感病毒全球傳播，基因序列可能突變，每年都要重新公布、廠商重新製造，一旦猜錯盛行的流感序列，保護力便會打折扣；醣蛋白單醣化技術，有潛力能改善這種病毒表面蛋白分子變異、使得疫苗無效的窘境。

目前該團隊也已合成2019新型冠狀病毒的醣蛋白，提供其他團隊做血清研究，當未來可以大量產生醣蛋白後，也預計將流感疫苗研發經驗，套用到COVID-19疫苗研發工作上。

雖然從SARS、MERS到COVID-19，本世紀重要新興傳染病，都屬於冠狀病毒，但迄今還沒有一支冠狀病毒疫苗問世。疫苗開發的最大困境是：疫情消失了，就沒有病人可以進行測試；沒有疫情，也沒有經費支持，研究更無以為繼。

2003年爆發的SARS曾啟動疫苗研發，儘管通過了第1期臨床試驗，測試劑量對人體無害，不過隨著SARS疫情快速消失，也就沒有患者，相關研究進程在臨床試驗第2期中斷。後來的MERS，2012、2015年分別在中東、韓國有兩次主要爆發，同樣啟動了疫苗研發工作，也是隨著疫情減緩，全球關注度降低，欠缺動機持續推動。

胡哲銘坦言，疫苗研發充滿不確定性，不但曠日費時也花費大量資源，國際上普遍也會遇到資金問題。對此，如流行病防範創新聯盟（Coalition for Epidemic Preparedness Innovations, CEPI）、比爾暨梅琳達蓋茲基金會（Bill & Melinda Gates Foundation）等單位會提供基金支持科學家長期進行研究，針對新興突發疫情，就有快速應變的可能。這次最早在進行人體測試的mRNA疫苗開發公司Moderna，就是受到CEPI的資助。

馬徹也指出，在疾病預防、科學研發上，美國具備「國防」觀點和考量。他以一家同樣製備醣蛋白疫苗的公司為例，原本要倒閉的公司在美國國防高等研究計劃署（DARPA）的支持下，得以持續進行研究，「他們國防部會去支持這種沒有市場的東西，萬一有危急的時候，有東西可以用，這種平常是不會賣錢的。」

此次，台灣COVID-19疫情控制頻受國際稱許，不過，病例少、對研究的展開卻相對「困難」，至少疫苗的臨床試驗就不可能在台灣進行。

「國際合作、接軌絕對有其必要，畢竟疫苗研發動輒花上10幾億元，沒疫情時也需持續維持研究能量，」胡哲銘強調，台灣一定要找到方法，讓國際機構了解台灣疫苗研發特色所在，找出有何地方是國外平台做不出來、但值得試驗的，這樣才能在未來進入臨床試驗時，能在對的地方進行測試，有足夠的市場去支持疫苗的研發。

（2020.4.2更新）

COVID-19疫情爆發後，台灣各大學研單位都動起來，「研發國家隊」儼然成形，其中「開放科學」（open science）的實踐被認為是此次疫情能量匯集關鍵，科學家透過共享研發材料、資訊等方式，加速抗疫進程。3月31日，中研院基因體研究中心研究員馬徹表示，該實驗室已經成功合成COVID-19研究的重要材料「S蛋白」，是研發疫苗、快篩試劑和抗體檢測、甚至治療的重要材料，該實驗室在可承受量能範圍內，無償提供國內學研單位申請使用。

不管是快篩、抗體或疫苗研究，理解新冠病毒（SARS-CoV-2）結構和作用機制都是研究首要關鍵。馬徹解釋，新冠病毒一大特徵是表面有刺突蛋白（S蛋白， spike protein），該蛋白質作為抗原會引發人體免疫反應，可釣出抗體加以中和COVID-19的新冠病毒。

S蛋白是這次專家研究快篩、抗體、疫苗的重要材料，科學家在缺乏真正病毒的情況下，可先製造出S蛋白的基因序列片段，再透過基因工程、細胞培養的方式加以合成。中國疫情爆發後，馬徹實驗室在第一時間向基因合成公司下訂單，著手S蛋白合成作業，日前不僅已將合成、萃取出的醣蛋白材料提供給合作夥伴，也希望基於開放科學的精神，提供國內有需要的研究者。

馬徹舉例，S蛋白是研究單株抗體、疫苗非常重要的材料。未來若能找到良好的單株抗體，緊急時可用於治療重症病患；而他自己也正綜合過去開發「流感單醣化疫苗」的經驗，嘗試開發具廣效性疫苗潛力的「單醣化新冠肺炎疫苗」。

此外，在中研院冷凍電子顯微鏡中心的大力協助之下，團隊檢查該蛋白質結構，也確實發現呈三聚體，在顯微鏡下接近三角形，其3D結構也與國外已公布的蛋白質結構有一定相似度。

第三道把關則是同時用患者血清抗體、SARS病毒單株抗體進行測試。馬徹表示，他與長庚醫院黃冠穎醫師合作，透過英國合作研究者提供的SARS時期單株抗體CR3022，還有中研院生醫所研究員林宜玲提供的COVID-19患者血清，來檢驗S蛋白能否被辨識，實驗結果也確認：合成的S蛋白，能成功被辨識。

除此之外，這次馬徹實驗室團隊合成的S蛋白，是透過實驗室常用的人類細胞株「HEK 293」來合成，馬徹強調，如此好處是做出來的S蛋白有「人類細胞的醣化」，能模擬真正病毒在人體的醣化反應。雖然S蛋白也可以購得，但多數都是透過「昆蟲細胞」加以合成，產量雖高，但若要進行醣化相關實驗，昆蟲細胞可能就較不適合。

昆蟲細胞培養的蛋白質，一般來說100微克市價約新台幣16,000元，而馬徹團隊這次的材料是人類細胞，預計對每個申請對象無償提供50微克。馬徹也說，人類細胞培養出的蛋白質也具一定技術門檻和成本，市面上應該買不到。

目前，在實驗室成員的協助下，團隊需要用一個多星期的時間合成，以每1公升的細胞培養，可產生約500微克的醣蛋白，如果按團隊規劃的分讓標準，可提供約10組申請額度，截至4月1日已有4個團隊聯繫。

COVID-19疫情爆發後，中研院院長廖俊智2月13日就宣布響應「開放科學」，成立「國內學研單位COVID-19合作平台」，旗下13子平台涵蓋病毒培養、檢體、病毒分讓、檢測、老藥新用、關鍵材料供應、智慧財產權、抗體、小分子合成、疫苗、抗原、動物模式、社會倫理與法律等面向，目標讓國內學研單位共享研究材料和資訊，透過分進合擊方式來加速研發進程。

馬徹表示，這次全球面臨嚴峻疫情考驗，每個研究者其實各有所長，他希望至少從院內開始響應「開放科學」精神，他也觀察到美國同樣有單位已進行研究材料的無償分讓，「這時候如果可以不要關起門來自己做自己的，或許可以讓這樣的研究進展地快一點。」

「大家在搶時間，不求回報，不要求什麼，如果大家都樂意分享，也不要管誰先成功，反正能分享就分享，」馬徹表示。